美國興起藥物臨床實效研究 加強藥物安全

本文取自醫藥經濟報 http://www.yyjjb.com.cn/ 發佈時間: 2008-12-10

來自《紐約時報》的消息，10月上旬，Sylvia Syvenky太太到牙科診所做例行牙科檢查，本來打算換兩個牙套的她突然窒息，被緊急送往附近的大學醫院，搶救結束後，醫生請她簽署加入一項新藥臨床研究。Syvenky太太已年過70，比常規的臨床研究受試者年齡大得多，而且病況複雜，一般的臨床試驗很少接納像她這樣的高齡、高風險患者。

臨床實踐缺口大

目前，美國有關各方正興起一股搜集新臨床證據的浪潮，專門針對像Syvenky太太這種典型的複雜症狀患者，找出最好的治療方法，彌補某些醫學臨床實踐方面的知識缺口。

推動這方面研究的宣導者包括醫學研究者、醫學協會會員和保險公司人員，他們竭力遊說國會資助由獨立研究機構進行所謂“療效比較研究”（Comparative Effectiveness Research），受資助研究機構的主要任務就是客觀評價治療效果，並發現臨床治療中是否存在相關知識或證據的缺失。一旦發現缺口，則由該獨立研究所發起“真實”或“有實效性”的臨床研究，發掘、搜集最佳臨床方案的證據。

大部分的醫學研究會仔細挑選沒有其他疾病的患者參與研究，以求獲得比較清晰的結果。他們往往不注意藥物在臨床中的長期影響，只看到其有助於最初治療就斷定該治療有效。雖然這類臨床研究可能有助於幫助藥廠通過FDA的藥物審批，或解決某一個特定的研究課題（比如確定用藥劑量），但可能使許多患者和醫生陷入麻煩中，因為這類研究無法得知新藥或治療方法一旦應用在病情複雜的現實患者身上會起何種作用。這類局限性研究雖然有一定價值，但不足以解決實際問題。事實上，當醫療費用逐漸高啟，符合真實情況的臨床資料將變得更為重要。很多做過上千人臨床試驗的新藥針對老人和複雜病況的研究資料明顯不足，也正因為這樣，藥品的安全性問題才一再出現。

【畫外音】新藥研究是一項耗時耗錢的高風險項目。新藥的審批原則是，任何被證明安全有效的藥物可以得到FDA和其他藥政管理部門的批准。作為新藥的第一次申報審批，任何藥廠都希望找有把握的適應症和治療物件順利通過臨床試驗，這是無可非議的。問題是藥廠會在臨床試驗設計時，儘量選擇簡單的病人，做容易通過的臨床試驗，而在申報時喜歡用更大範圍的患者群和適應症申請新藥，擴大用藥對象和市場份額，這就有點欠妥了。

在許多臨床試驗中，凡是有多種疾病、有多種併發症或服用多種藥物的年邁體弱病人常常被排除在外，這種有意的風險控制在新藥臨床試驗中非常普遍。因為新藥上市主要看藥品是否安全有效，沒人願意把臨床試驗設計得太複雜或加大風險係數。如果新藥臨床試驗不是先易後難，藥廠的投資回報就得不到保證，就不會有動力做後期擴大適應症或有難度的試驗。

實效研究有多難

事實上，實效研究除了本來就缺乏相應資料以外，還缺乏研究經費和資源，因為要進行更多與真實情況接近的臨床研究，還牽涉到醫學研究的資金和管理問題。FDA藥品評價和研究中心的藥品政策主任RobertTemple博士表示，FDA並沒有切實可靠的法規，規定如何證明某藥有效，很多時候是依據已知的藥物短期效果及對長期效果的預測。

他承認大型實效研究的確存在一些缺陷，這些實效研究要求制藥公司必須在更大範圍內評價藥物的可能效果，若採用短期研究的方式對1萬人做大型研究，該研究可能永遠無法完成。

有生物統計學專家指出，臨床實效研究的實施存在困難，除非將試驗設計得儘量簡單，比如只檢測“是否住院治療”或“死亡”等一些重要的結果指標，而不是檢測服用了多少藥物、研究進程有多順利，或X射線檢測有多準確之類。又如，某些手術的技術性很強，除了少數一些醫學中心外，一般醫院很難做到，這種手術的實際效果就不會很好。臨床實效研究只需要告訴我們，某項手術（或療法）達不到預期目的，而不是討論其為什麼達不到。另一個問題是誰為這些研究買單，保險公司會為醫療保健買單，但不會資助臨床研究，因為如果證明某些治療有效，保險公司可能就得為這些治療買單。

“制藥公司有時會進行這類實效研究，不過通常是在某些藥物出現問題，以及研究可能會影響藥品的市場地位時。”美國藥品商業監管事務副主席Alan Goldhammer說。

【畫外音】做貼近現實的大型臨床試驗，既費時，又費錢，而且風險很大。完全由藥廠組織發起這樣的研究，沒有一定的鼓勵和保護政策，基本上是不可能的，所以讓政府、保險公司、獨立醫療機構和民間資助和組織這類研究很有必要。無論試驗取得何種結果，對臨床醫療實踐都大有幫助。

強生無私解囊

Syvenky太太隨機參與的是針對奈西立肽（nesiritide）的大型臨床研究。奈西立肽為擴血管藥，2001年通過FDA 審批，批准依據是考察給藥數小時內呼吸狀況改善的研究結果，研究排除了病況複雜的心衰患者。2005年，研究人員將多項奈西立肽研究資料彙集分析後發現，該藥會損傷腎功能，還有分析發現它會增加患者死亡率。隨後，奈西立肽銷量急劇下降。

沒有研究可以明確這些風險的真實性，而將多個小型研究集合在一起進行的所謂薈萃分析又可能產生誤導。專家表示，對同期系列研究做薈萃分析的結論正確率僅為60%，這種分析方法只是在假設或臨床試驗進行不下去的時候才有效，作為證據就跟投硬幣判生死差不多。

因為擔心影響藥品銷售，奈西立肽的生產廠家強生公司請求哈佛醫學院心臟病專家Eugene Braunwald博士組織專家小組對此進行研究討論，結論是：奈西立肽只能用於病情最嚴重的住院病人。同時，強生需要組織實施一項大型的、更貼近現實的臨床實效研究，考察該藥對典型患者的臨床效果。

這個結論直接促成了這項關於奈西立肽的臨床研究，還獲得了強生公司提供的研究經費。這項臨床研究由一個獨立的學術行政管理委員會指導，整個實施過程、設計以及資料分析都在杜克大學通過一個學術協會協調負責。研究伊始，曾有專家擔心找不到足夠的受試者，但目前患者招募工作已超過預期，據稱是研究人員的熱情起了作用。正如美國國立衛生研究院、國立心肺血液病研究所所長Elizabeth Nabel博士所說的那樣：“很多研究人員願意開展更多的這類臨床研究。但是研究預算有限，（研究人員）只能做那麼多。”

【畫外音】強生在外界的壓力下，經過1年多的考慮權衡，終於同意讓獨立機構進行比較臨床試驗，不僅給予經費支持，還做到不介入和干涉臨床試驗設計、實施和結果分析，這種姿態還是值得讚賞的。

目前，FDA正在密切關注臨床試驗和新藥審批方面的改革，有資訊表明，FDA已經對適應症廣泛的重磅藥審批採取越來越謹慎的態度，對藥品適應症標記的管理也越來越嚴格。不提供更貼近臨床現實的真實資料，不做相應的資料比較，想要擴大臨床適應症恐怕越來越難。

從這個意義上講，未來的臨床試驗，尤其是上市後的Ⅳ期臨床試驗，應當更多地考慮老人的使用安全問題，不能僅做些表面文章，靠走捷徑挑選“優質”病人，做“漂亮”的統計分析擴大臨床適應症。在美國老齡化程度加劇和醫療需求越來越難滿足的時候，在保證安全的前提下，讓更多的老人參與臨床試驗是一件好事。因為藥品消費的很大群體是老人，尤其是65歲以上的老人，誰能開發出適用於這些物件的新藥，或證明已上市老藥用于多病症老人安全有效，誰就掌握了市場主動權。讓新藥臨床研究更貼近現實，讓老年人對症下藥，安全用藥，甚至個性化用藥，將是制藥工業界努力的方向。

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禮來撤回欣百達新適應症申請

欣百達（Cymbalta）是禮來公司的一個重磅藥，它的適應症是治療抑鬱症、廣泛性焦慮症、糖尿病周圍神經痛和纖維肌痛。最近，禮來宣佈已撤回增加該藥用於管理慢性疼痛新適應症的所謂新藥補充申請（sNDA），計畫在2009年上半年添加新的臨床資料後再申請該適應症，新增加的臨床試驗資料來自最近完成的一項欣百達治療慢性關節炎膝痛試驗。

禮來撤回的申請是今年第二季度遞交FDA的，這項申請基於3項臨床試驗結果：一項是治療慢性關節炎膝痛取得滿意結果的臨床試驗，另兩項試驗針對慢性腰背痛，其中一項結果比較理想，另一項雖有一定的資料支援，但沒有達到試驗終點。在禮來與FDA進行討論時，審評官員對臨床試驗方案設計、藥物療效觀察及其試驗結果的統計方法處理提出了諸多疑問。

禮來對欣百達抱有很大期望，預計該藥的年銷售額將達到20億美元，撤回擴大新適應症的申請對禮來而言是一個痛苦的決定，但在某種程度上可以看出FDA對重磅藥及其新適應症審核更加謹慎。除非有足夠的臨床試驗資料和客觀的對比試驗，FDA不會輕易批准或擴大上市產品的適應症。