打帶跑的藥 Antedrug - 傻很大！

電影情節中有些特工在完成石破天驚任務之後，易容變裝、迅速脫離現場，antedrug特性正是如此。Antedrug和”反毒”—antidrug無關，字首ante的含義是先前、在…之前，像處方籤裡表示飯前的”ante cibum” (ac)、腦下垂體前葉”anterior pituitary”都用到ante字首，可是antedrug不能譯成”前藥”，否則就跟prodrug搞混了，也許可以把antedrug譯成”安藥”—跟它的發音和所講求的”安全”相吻合。

前藥(prodrug)、安藥(antedrug)究竟是什麼？其實兩者都是利用有機合成方法，修飾既有藥物的化學結構，使藥物的動力學性質能符合我們的需求。兩者都是藥物開發(drug design)的一種途徑、方法或手段，用以創造新藥、造福群倫…其實大部份是讓藥商賺大錢的利器。

先說prodrug，這是為了要克服某些”頑固”藥物的吸收、分佈、代謝或排泄問題，在這個藥物的化學結構上動些手腳，所形成新的化合物，這個前藥通常不具有藥理活性，但是在體內經過代謝之後，就轉變成原先的母體，發揮療效；使用前藥最常見的情況是為了要增進藥物的生體可用性(bioavailability)，也就是改善它口服之後的吸收。至於antedrug，它的化學結構也是經過改造，但antedrug本身具有藥理活性，用安藥的原因，是只想要它的藥效，而不要有後續的副作用，因此會期望antedrug在進入系統性循環後迅速地被酵素代謝，不再具有藥理活性、很快排出體外。prodrug和antedrug兩者最大不同處在於antedrug著重在快速代謝、排出體外。

臨床上使用prodrug實例已多不可勝數，而antedrug的構想始自1982年，至今仍在研發中，Florida 農工大學(FAMU)藥學院的Henry J. Lee博士(韓裔)，也就是antedrug的發想人，還持續地在抗炎、抗愛滋及抗癌領域動腦筋，研發antedrug。事實上皮質固醇類化合物在臨床上常用來抗炎、抗過敏、治療氣喘、免疫性疾病，甚至用在肝炎、抗癌、抗愛滋…等等，效果顯著，但常伴隨著嚴重的副作用，所以類固醇，所謂的”美國仙丹”，經常被檢出攙在偽藥、中藥裏，對跌打損傷、風濕痛關節炎…百病全治，一服見效，不知究理的也樂於使用，直到副作用纏身、病入膏肓，悔恨為時晚矣。類固醇的antedrug若能成功，讓它發揮療效而避免或減輕副作用，在疾病防治上將是重大的突破。

Lee等研究antedrug最先合成的，是將固醇C-21改造成酯類（Steroid-21-oate esters, 圖左）[4]，它們在體液中很快水解，成為相對應的、無藥理功效的酸；新近他們將去氫皮質激素(prednisolone)製成雜環isoxazoline衍生物，印度人也急起直追，合成一系列類似的如下的化合物[5]。

Lee發現他的isoxazoline仍具有抗炎功效，和皮質激素接受器的親和力是prednisolone的五倍，在大白鼠血漿中代謝半衰期少於五分鐘，而prednisolone經過100分鐘後95%仍保持完整(..也許繼續作亂)。看來這個新化合物的希望相當濃厚，成果將在第122屆美國生理學會年會(4/18-22)中發表。如果一切順利，能通過臨床試驗，也許在antedrug發想的三十週年會有石破天驚的一擊，且拭目以待。Antedrug的研究已將近一個世代之久，一生的精華歲月，從少年到白頭，需要一股多麼大的傻勁，才能堅持不懈，而給錢的機構也得配合得夠傻，才能成就出這樁研究，能不能成功，也許尚在未定之天，但是這股毅力、以及在新藥設計的歷史定位上，這絕對是值得稱許鼓勵的。上壘尚未成功，”安藥”仍須努力！

1. Antedrugs: An approach to safer drugs. Current medicinal chemistry, 2005, 12(19): 2227-2239. ISSN 0929-8673
2. "Antedrugs": A Safer Approach To Drug Therapy.
3. Prodrug and antedrug: two diametrical approaches in designing safer drugs. Arch Pharm Res. 2002 Apr;25(2):111-36.
4. Metabolism of steroidal anti-inflammatory antedrugs in vitro: methyl 3,20-dioxo-11β,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-16α-carboxylate; its 9α-fluorinated, and their 21-O-acyl derivatives. Steroids. 2003 Apr; 68(4): 315-319
5. Synthesis of some new steroidal [16α,17α-d]-isoxazolines. Steroids. 2005(Jul); 70(8):494-498.
6. Synthesis and Pharmacology of Anti-Inflammatory Steroidal Antedrugs
Chem. Rev., 2008; 108 (12):5131–5145. DOI: 10.1021/cr068203e