新藥臨床肝毒性評估規範

過去五十年來一直到現在，最常讓新藥撤回的單一原因，就是藥物所致肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)，例如iproniazid、ticrynafen、benoxaprofen、bromfenac、troglitazone、nefazodone，在核准上市後發現有肝毒性的，如isoniazid、labetalol、trovafloxacin、tolcapone和felbamate (Temple 2001)，他們的用途也受到限制；有的藥是在歐洲使用的經驗中顯示出肝毒性，因而不能通過美國FDA的核准，像ibufenac、perhexiline、alpidem，還有些在美國不能通過審核的，是因為在上市前發現會造成嚴重的DILI，如dilevalol、tasosartan、ximelagatran。大多數嚴重的肝毒性主要是造成肝細胞損傷，這由受傷的肝細胞分泌出轉氨酶酵素(AT)即可得知，不需要肝膽阻塞或肝內膽汁鬱積很突出的證據，另外有多種其他損傷的樣式，有許多藥物造成膽汁鬱積，但是一般來說在停藥以後這個情況是可逆的，這種傷害是不太可能導致死亡或肝移植，但也有例外。

藥物經由許多不同的機制引起肝損傷，這些傷害和所有已知的肝臟疾病幾乎類似，而且沒有特徵，即使肝組織檢查也不能斷定出DILI。因此，當懷疑可能是DILI時，有必要收集更多的臨床和實驗室數據來鑑別其成因。

只有最顯著肝毒物才可預期在一般有1000到3000個受試者的NDA中看到嚴重的DILI。顯著的肝毒物（例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷）劑量夠大時對任何人都是有毒的，如果藥物會造成這種可預期而且和劑量相關的損傷，通常在臨床前試驗就會發現並被淘汰。較難發現的是毒性無法預測、或大多數人對劑量的耐受性良好、沒有明確的劑量相關的情況，而且這種毒性似乎取決於個人尚未被發現的易感性。大多數因為肝毒性而從市場撤回的藥品，其所導致死亡或肝臟移植的機率是在小於萬分之一的範圍內，因此，在這狀況下，即使有幾千個受試者，如此單一案例很少能被發現。嚴重的DILI案例很少在顯著肝毒性藥物的開發過程中看到。

在藥物開發中最常見的是血清轉氨酶略微上升，通常沒有任何症狀，問題在於能夠造成嚴重DILI的藥物和一些比較不可能造成嚴重傷害的藥例如阿司匹林、tacrine、肝素、羥基甲基輔酶A還原酶抑製劑（statin類）同樣產生這些類型的信號。因此在新藥開發過程中需要有能夠區分可能會導致嚴重DILI的規範。

Guidance for Industry: Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation