FDA防制三聚氰胺污染規範

前兩年相繼爆發的“三聚氰胺”(melamine)毒飼料和毒奶事件，這才赫然發現melamine的污染幾乎無所不在，甚至在大環境中已經有了「背景值」，換句話說吃進肚的藥物和食物或多或少都有melamine摻雜其中。為了防制melamine的毒害，美國FDA發布規範，提醒負責藥品製造、調劑、分裝和供應業者，確保用於製藥的所有成分都未受到melamine的污染。

這個規範中所用的術語”處於危險狀況的成分”(at-risk component)係指這些成分或原料含氮量大於2.5%、是靠含氮量試驗來鑑別或表示其純度，此類成分會源自於可能受到melamine污染的材料，或者這成分本身在改造其品質、濃度或去取代時會直接被melamine污染，各類型這種成分的例子已列在規範的第四節。

在CGMP中要求所有的原料藥和成分要先經過檢驗，才能放行，以供藥品製造之用(21CFR 211.84)，所有製造廠商必須要知道是否正在使用可能受到melamine污染的成分來製造藥品，若是正在使用這種成分，FDA的建議是：

1. 依照FDA公佈的LC-MS/MS或GC-MS方法檢驗。

2. 對於這些”處於危險狀況的成分”，製藥業者要了解並監控其供應鏈，也就是說要知道這些成分的實際製造者以及在收到之前任何經手分裝、銷售者的身分、角色，製藥業者應該由這些成分的供應廠取得沒有受到melamine污染的檢驗證明，同時也應稽核該供應廠是否符合CGMP規範。

3. 如果藥品中含有處於危險狀況的成分，經銷商要從該品牌製造廠取得藥品已經檢驗未受到melamine污染的証明。

FDA也建議使用這類成分調劑藥物的業者要做melamine測試，或確定該試驗已經由可靠的供應者完成了。

規範第四節列出由美國藥典/國家處方集和FDA非活性成分資料庫(IID)中找出可能會受到melamine污染的成分。


Guidance for Industry:Pharmaceutical Components at Risk for Melamine Contamination. August 2009.

新藥臨床肝毒性評估規範

過去五十年來一直到現在，最常讓新藥撤回的單一原因，就是藥物所致肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)，例如iproniazid、ticrynafen、benoxaprofen、bromfenac、troglitazone、nefazodone，在核准上市後發現有肝毒性的，如isoniazid、labetalol、trovafloxacin、tolcapone和felbamate (Temple 2001)，他們的用途也受到限制；有的藥是在歐洲使用的經驗中顯示出肝毒性，因而不能通過美國FDA的核准，像ibufenac、perhexiline、alpidem，還有些在美國不能通過審核的，是因為在上市前發現會造成嚴重的DILI，如dilevalol、tasosartan、ximelagatran。大多數嚴重的肝毒性主要是造成肝細胞損傷，這由受傷的肝細胞分泌出轉氨酶酵素(AT)即可得知，不需要肝膽阻塞或肝內膽汁鬱積很突出的證據，另外有多種其他損傷的樣式，有許多藥物造成膽汁鬱積，但是一般來說在停藥以後這個情況是可逆的，這種傷害是不太可能導致死亡或肝移植，但也有例外。

藥物經由許多不同的機制引起肝損傷，這些傷害和所有已知的肝臟疾病幾乎類似，而且沒有特徵，即使肝組織檢查也不能斷定出DILI。因此，當懷疑可能是DILI時，有必要收集更多的臨床和實驗室數據來鑑別其成因。

只有最顯著肝毒物才可預期在一般有1000到3000個受試者的NDA中看到嚴重的DILI。顯著的肝毒物（例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷）劑量夠大時對任何人都是有毒的，如果藥物會造成這種可預期而且和劑量相關的損傷，通常在臨床前試驗就會發現並被淘汰。較難發現的是毒性無法預測、或大多數人對劑量的耐受性良好、沒有明確的劑量相關的情況，而且這種毒性似乎取決於個人尚未被發現的易感性。大多數因為肝毒性而從市場撤回的藥品，其所導致死亡或肝臟移植的機率是在小於萬分之一的範圍內，因此，在這狀況下，即使有幾千個受試者，如此單一案例很少能被發現。嚴重的DILI案例很少在顯著肝毒性藥物的開發過程中看到。

在藥物開發中最常見的是血清轉氨酶略微上升，通常沒有任何症狀，問題在於能夠造成嚴重DILI的藥物和一些比較不可能造成嚴重傷害的藥例如阿司匹林、tacrine、肝素、羥基甲基輔酶A還原酶抑製劑（statin類）同樣產生這些類型的信號。因此在新藥開發過程中需要有能夠區分可能會導致嚴重DILI的規範。

Guidance for Industry: Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation

口氣不好？ 小心點！

絕大部分的口臭源自於口腔細菌，除了讓人退避三舍，有些研究提及導致牙齦疾病如牙周病的微生物和心臟病有所關連，最近紐約州立大學水牛城分校發表的研究報告顯示，口腔中有兩種致病菌會使心臟罹病機率增加，而口腔中致病菌的總數，不論是哪種菌，對心臟的健康更為重要。

這個研究找了386位35到69歲的心臟病患，男女都有，另有840位健康人當作對照組，所有志願者都由牙齦12處部位細菌所聚集的牙菌斑取樣，檢查最常見的六種牙周菌以及細菌總數。

結果發現心臟病患口中各類型的細菌要比對照組的人多，其中只有兩種菌Tannerella forsynthesis和Preventella intermedia (經查沒有”Preventella”資訊，可能路透社寫的Prevotella才對)，在統計上和發生心臟病的風險有顯著的關連，各種牙周菌總數增加也增加引發心臟病的可能性。這個發現在四月一至四日邁阿密舉行的國際牙醫學研究學會(International Association of Dental Research)裡發表。研究人員說這個關連性還需要繼續追蹤對照組發生心臟病的機率來補強。在還不確定口腔細菌如何導致心臟病之前，多漱口刷牙，牙齒能健康，保持好口氣，也可能避免麻煩的心臟病，這應該是不會錯的。

附帶一提的，常看到很多醫藥資訊網站都附有免責條款，例如Medical News TODAY的terms and conditions，避免讀者誤解或不當濫用而造成無謂的麻煩，同時也提醒勿侵犯智慧財產權。自己天馬行空隨性而寫、而讀，已經有一段時間了，也看到一個網誌，在談年長女性可以用雌激素、抗憂鬱藥物來助性，相信不是一個具醫學專業的人所寫，已經吸引一些盲從附和者，甚至推波助瀾，而自己花了時間、天馬行空寫出來的，有憑有據，雖然讀者不多，會不會也可能產生誤導，因言賈禍？想到此不免冷汗淋漓！如果欠缺分析判斷的知能，謬用知識，甚至自作聰明，後果可能要比無知愚蠢者所為更為悲慘可怕，因此有必要在在網頁加註聲明如下:

"本網誌之醫學資訊僅供參考，無意取代醫囑，未諮詢醫療專業前勿擅採任何行動。任何形式複製本網誌內容須先取得許可。Any medical information published on this website is not intended as a substitute for informed medical advice and you should not take any action before consulting with a health care professional. Re-production of content on other websites must have received written permission."

至於用雌激素來助性之說，殊不知吃避孕藥(也是女性荷爾蒙)婦女除了易找錯郎，罹癌的機率特別高，停經後婦女除了特殊嚴重狀況，一般都不建議使用荷爾蒙，以減少致癌的風險，這幾乎已是個常識，而幾類抗憂鬱藥物各有其利弊，可能產生的嚴重副作用包括：自殺傾向、狂躁、影響生育和高血壓；倒是有臨床研究發現，威而剛可以恢復使用抗憂鬱藥物女性的性福，而這只是個研究的開端而已，真正的實用性、安全性，還有待試驗。藥物就是毒物，一線之隔，為了健康，應該是在不得已時才小心用藥，取其利而盡可能避其害，執意要當小白鼠off-label use，那麼只有自負風險的份囉。

1. More Bacteria in Mouth Boosts Heart Attack Risk. ProCPR Blog
2. The More Oral Bacteria, The Higher The Risk Of Heart Attack, UB Study Shows. Medical News TODAY.

小心藥物對駕駛產生的影響

美國FDA在12月11日有一份衛教宣導，提醒服藥後可能會對開車有所影響。

大部分的藥物在吃了以後開車是沒什麼問題，但是還是先問清楚再上路，以策安全。大家已經耳熟能詳酒後不駕車，而一些處方藥和成藥和飲酒一樣，的確會影響駕駛安全，因為吃了這些藥之後可能造成：

想睡覺、視覺模糊、頭昏眼花、行動遲緩、頭暈、不能集中注意、噁心、興奮

在美國有些州如果吃了特定的藥被發現開車，後果就像酒後駕車一樣，會有麻煩。了解所吃的藥或是合吃了哪些藥會影響駕駛，事關個人、乘客和其他路人的安全。

會危及駕駛安全的藥物包括：

‧治療焦慮的處方藥
‧一些抗憂鬱藥
‧含可待因的產品
‧一些感冒藥和抗過敏藥
‧鎮定劑
‧安眠藥
‧止痛劑
‧節食藥、保持清醒的藥以及含有興奮劑(咖啡因、麻黃素相關藥)

含有興奮劑的產品可能造成興奮或愛睡，駕駛時千萬不能以酒類和藥物合用

非開車不可時，注意下列事項：

1. 除非醫生告訴你停藥，按照處方劑量繼續服用；
2. 詢問醫師、藥師吃的藥有什麼副作用，哪些可能影響駕駛；
3. 完整告訴醫師、藥師你在吃哪些藥，包括處方藥、成藥和草藥，吃後有什麼感覺；醫事人員可能會：調整劑量、調整服藥時間和劑量、加些運動和營養以減少所需用的藥或是換一種比較不會造成愛睡的藥。
4. 吃完藥或膳食補充品之後自我注意身體有什麼反應，有哪些感覺；
5. 緊急時要帶著服藥單，有藥名和劑量。

八月暑假，受到圓桌生命教練無私的啟迪，感恩的季節，收到不少祝福，特別是遠方知己溫馨的關愛，感動莫名，期能不負所望，繼續學習如何使用自己，幫助別人，把愛傳出去，祈願來年平安喜樂。中華民國九十七年(2008)歲末。

1. Some Medications and Driving Don't Mix. FDA Consumer Update
2. 哪些藥物會影響安全駕駛 新華網2007年08月07日
3. 醫師未警告副作用 病人駕駛傷人被訴連帶責任 網誌2007/12/12　　

美國興起藥物臨床實效研究 加強藥物安全

本文取自醫藥經濟報 http://www.yyjjb.com.cn/ 發佈時間: 2008-12-10

來自《紐約時報》的消息，10月上旬，Sylvia Syvenky太太到牙科診所做例行牙科檢查，本來打算換兩個牙套的她突然窒息，被緊急送往附近的大學醫院，搶救結束後，醫生請她簽署加入一項新藥臨床研究。Syvenky太太已年過70，比常規的臨床研究受試者年齡大得多，而且病況複雜，一般的臨床試驗很少接納像她這樣的高齡、高風險患者。

臨床實踐缺口大

目前，美國有關各方正興起一股搜集新臨床證據的浪潮，專門針對像Syvenky太太這種典型的複雜症狀患者，找出最好的治療方法，彌補某些醫學臨床實踐方面的知識缺口。

推動這方面研究的宣導者包括醫學研究者、醫學協會會員和保險公司人員，他們竭力遊說國會資助由獨立研究機構進行所謂“療效比較研究”（Comparative Effectiveness Research），受資助研究機構的主要任務就是客觀評價治療效果，並發現臨床治療中是否存在相關知識或證據的缺失。一旦發現缺口，則由該獨立研究所發起“真實”或“有實效性”的臨床研究，發掘、搜集最佳臨床方案的證據。

大部分的醫學研究會仔細挑選沒有其他疾病的患者參與研究，以求獲得比較清晰的結果。他們往往不注意藥物在臨床中的長期影響，只看到其有助於最初治療就斷定該治療有效。雖然這類臨床研究可能有助於幫助藥廠通過FDA的藥物審批，或解決某一個特定的研究課題（比如確定用藥劑量），但可能使許多患者和醫生陷入麻煩中，因為這類研究無法得知新藥或治療方法一旦應用在病情複雜的現實患者身上會起何種作用。這類局限性研究雖然有一定價值，但不足以解決實際問題。事實上，當醫療費用逐漸高啟，符合真實情況的臨床資料將變得更為重要。很多做過上千人臨床試驗的新藥針對老人和複雜病況的研究資料明顯不足，也正因為這樣，藥品的安全性問題才一再出現。

【畫外音】新藥研究是一項耗時耗錢的高風險項目。新藥的審批原則是，任何被證明安全有效的藥物可以得到FDA和其他藥政管理部門的批准。作為新藥的第一次申報審批，任何藥廠都希望找有把握的適應症和治療物件順利通過臨床試驗，這是無可非議的。問題是藥廠會在臨床試驗設計時，儘量選擇簡單的病人，做容易通過的臨床試驗，而在申報時喜歡用更大範圍的患者群和適應症申請新藥，擴大用藥對象和市場份額，這就有點欠妥了。

在許多臨床試驗中，凡是有多種疾病、有多種併發症或服用多種藥物的年邁體弱病人常常被排除在外，這種有意的風險控制在新藥臨床試驗中非常普遍。因為新藥上市主要看藥品是否安全有效，沒人願意把臨床試驗設計得太複雜或加大風險係數。如果新藥臨床試驗不是先易後難，藥廠的投資回報就得不到保證，就不會有動力做後期擴大適應症或有難度的試驗。

實效研究有多難

事實上，實效研究除了本來就缺乏相應資料以外，還缺乏研究經費和資源，因為要進行更多與真實情況接近的臨床研究，還牽涉到醫學研究的資金和管理問題。FDA藥品評價和研究中心的藥品政策主任RobertTemple博士表示，FDA並沒有切實可靠的法規，規定如何證明某藥有效，很多時候是依據已知的藥物短期效果及對長期效果的預測。

他承認大型實效研究的確存在一些缺陷，這些實效研究要求制藥公司必須在更大範圍內評價藥物的可能效果，若採用短期研究的方式對1萬人做大型研究，該研究可能永遠無法完成。

有生物統計學專家指出，臨床實效研究的實施存在困難，除非將試驗設計得儘量簡單，比如只檢測“是否住院治療”或“死亡”等一些重要的結果指標，而不是檢測服用了多少藥物、研究進程有多順利，或X射線檢測有多準確之類。又如，某些手術的技術性很強，除了少數一些醫學中心外，一般醫院很難做到，這種手術的實際效果就不會很好。臨床實效研究只需要告訴我們，某項手術（或療法）達不到預期目的，而不是討論其為什麼達不到。另一個問題是誰為這些研究買單，保險公司會為醫療保健買單，但不會資助臨床研究，因為如果證明某些治療有效，保險公司可能就得為這些治療買單。

“制藥公司有時會進行這類實效研究，不過通常是在某些藥物出現問題，以及研究可能會影響藥品的市場地位時。”美國藥品商業監管事務副主席Alan Goldhammer說。

【畫外音】做貼近現實的大型臨床試驗，既費時，又費錢，而且風險很大。完全由藥廠組織發起這樣的研究，沒有一定的鼓勵和保護政策，基本上是不可能的，所以讓政府、保險公司、獨立醫療機構和民間資助和組織這類研究很有必要。無論試驗取得何種結果，對臨床醫療實踐都大有幫助。

強生無私解囊

Syvenky太太隨機參與的是針對奈西立肽（nesiritide）的大型臨床研究。奈西立肽為擴血管藥，2001年通過FDA 審批，批准依據是考察給藥數小時內呼吸狀況改善的研究結果，研究排除了病況複雜的心衰患者。2005年，研究人員將多項奈西立肽研究資料彙集分析後發現，該藥會損傷腎功能，還有分析發現它會增加患者死亡率。隨後，奈西立肽銷量急劇下降。

沒有研究可以明確這些風險的真實性，而將多個小型研究集合在一起進行的所謂薈萃分析又可能產生誤導。專家表示，對同期系列研究做薈萃分析的結論正確率僅為60%，這種分析方法只是在假設或臨床試驗進行不下去的時候才有效，作為證據就跟投硬幣判生死差不多。

因為擔心影響藥品銷售，奈西立肽的生產廠家強生公司請求哈佛醫學院心臟病專家Eugene Braunwald博士組織專家小組對此進行研究討論，結論是：奈西立肽只能用於病情最嚴重的住院病人。同時，強生需要組織實施一項大型的、更貼近現實的臨床實效研究，考察該藥對典型患者的臨床效果。

這個結論直接促成了這項關於奈西立肽的臨床研究，還獲得了強生公司提供的研究經費。這項臨床研究由一個獨立的學術行政管理委員會指導，整個實施過程、設計以及資料分析都在杜克大學通過一個學術協會協調負責。研究伊始，曾有專家擔心找不到足夠的受試者，但目前患者招募工作已超過預期，據稱是研究人員的熱情起了作用。正如美國國立衛生研究院、國立心肺血液病研究所所長Elizabeth Nabel博士所說的那樣：“很多研究人員願意開展更多的這類臨床研究。但是研究預算有限，（研究人員）只能做那麼多。”

【畫外音】強生在外界的壓力下，經過1年多的考慮權衡，終於同意讓獨立機構進行比較臨床試驗，不僅給予經費支持，還做到不介入和干涉臨床試驗設計、實施和結果分析，這種姿態還是值得讚賞的。

目前，FDA正在密切關注臨床試驗和新藥審批方面的改革，有資訊表明，FDA已經對適應症廣泛的重磅藥審批採取越來越謹慎的態度，對藥品適應症標記的管理也越來越嚴格。不提供更貼近臨床現實的真實資料，不做相應的資料比較，想要擴大臨床適應症恐怕越來越難。

從這個意義上講，未來的臨床試驗，尤其是上市後的Ⅳ期臨床試驗，應當更多地考慮老人的使用安全問題，不能僅做些表面文章，靠走捷徑挑選“優質”病人，做“漂亮”的統計分析擴大臨床適應症。在美國老齡化程度加劇和醫療需求越來越難滿足的時候，在保證安全的前提下，讓更多的老人參與臨床試驗是一件好事。因為藥品消費的很大群體是老人，尤其是65歲以上的老人，誰能開發出適用於這些物件的新藥，或證明已上市老藥用于多病症老人安全有效，誰就掌握了市場主動權。讓新藥臨床研究更貼近現實，讓老年人對症下藥，安全用藥，甚至個性化用藥，將是制藥工業界努力的方向。

鏈結

禮來撤回欣百達新適應症申請

欣百達（Cymbalta）是禮來公司的一個重磅藥，它的適應症是治療抑鬱症、廣泛性焦慮症、糖尿病周圍神經痛和纖維肌痛。最近，禮來宣佈已撤回增加該藥用於管理慢性疼痛新適應症的所謂新藥補充申請（sNDA），計畫在2009年上半年添加新的臨床資料後再申請該適應症，新增加的臨床試驗資料來自最近完成的一項欣百達治療慢性關節炎膝痛試驗。

禮來撤回的申請是今年第二季度遞交FDA的，這項申請基於3項臨床試驗結果：一項是治療慢性關節炎膝痛取得滿意結果的臨床試驗，另兩項試驗針對慢性腰背痛，其中一項結果比較理想，另一項雖有一定的資料支援，但沒有達到試驗終點。在禮來與FDA進行討論時，審評官員對臨床試驗方案設計、藥物療效觀察及其試驗結果的統計方法處理提出了諸多疑問。

禮來對欣百達抱有很大期望，預計該藥的年銷售額將達到20億美元，撤回擴大新適應症的申請對禮來而言是一個痛苦的決定，但在某種程度上可以看出FDA對重磅藥及其新適應症審核更加謹慎。除非有足夠的臨床試驗資料和客觀的對比試驗，FDA不會輕易批准或擴大上市產品的適應症。