對抗H1N1另闢蹊徑

新流感持續蔓延中，疫苗生產緩不濟急，其品質上的疑慮也會讓很多人裹足不前，加上克流感(Tamiflu)的儲備量有限，只能給已經發病經過確認的患者，但是有些人用了克流感無效，而且已出現H1N1抗藥性病株，WHO預料H1N1病例將持續上升，真是雪上加霜。好消息是有些研究成果和因應措施已經出爐，正加緊腳步趕上。

首先是美國FDA在10月23日已經發布，授權醫院在緊急狀況下可以讓H1N1確定病例靜脈注射Peramivir，這是一種還在臨床研究中的新藥(IND)，能接受注射Peramivir的病人必須要符合下列條件之一，就是1)對現有的抗病毒藥沒反應，或2)病患除了靜脈注射之外，其他口服、吸入給藥方式不可行或效果不佳，譬如吸收不良，或是3)因其他緣故醫師判斷應當要靜脈注射的，最後這項只適用在成年人。最近在亞洲有個試驗結果，顯示靜脈注射一劑Peramivir，就能去除感冒症狀，效果和五天口服克流感一樣。

另一項是有關季節性流感存活率的發現，就是用來降血脂的Statin類藥物，如Lipitor (立普妥)和Zocor (素果)等有利於感冒患者的存活。Statin類藥物已經有相當長而廣泛的使用經驗，價廉、而且相當安全。這項研究是由美國聯邦疾管局主導，找了2007-2008年經實驗室診斷為感冒的住院病人二千八百名，由病歷來看，其中801人住院時繼續吃Statin，大概是患感冒前就在用以控制血脂；沒有服Statin的人死在醫院或稍後死亡的超過3%，而吃Statin的人雖然有宿疾像心臟疾病，他們的死亡率只有一半，即使把其他因素例如年齡列入考慮，使用Statin的益處仍然一致，其中原理可能是Statin減輕了發炎所致。這個結果並不代表Statin能治流感，也不是說得了感冒開始吃Statin就會有幫助，這個研究還需要更多的臨床試驗，才能得到確切的結論。有些病人如果任何治療方法都沒什麼幫助時，試試這個倒是相當合理的，如果已經沒有退路了，而且情況繼續惡化，做一些原則上有利的嚐試該是蠻適切的。

最後要提醒的，就是一些未經核准的商品，總是在人心惶惶時刻趁火打劫，宣稱能夠預防、偵測甚至治療新流感，這類偽劣製品包括洗髮精、膳食補充品、銀離子噴霧劑、H1N1的偵檢、號稱能增進免疫功能的電子器材…等，功效未經證實， FDA呼籲切勿上當。

1. FDA Authorizes Emergency Use of Intravenous Antiviral Peramivir for 2009 H1N1 Influenza for Certain Patients, Settings, FDA News and events, Oct. 23, 2009
2. Peramivir Information. FDA Drugs.
3. The Word is Out on Unapproved H1N1 Products. FDA Consumer Updates, October 23, 2009
4. Cholesterol drugs may improve flu survival- Doctors report patients on statins better able to battle deadly flu. MSNBC, Oct. 29, 2009

嬰兒給予Tylenol可能會降低疫苗效果

由捷克國防大學（University of Defence in Hradec Kralove）Roman Prymula教授領軍的研究有個令人驚訝的發現，就是嬰兒接種疫苗時給予Tylenol防止發燒可能會適得其反。

這是第一個有關於退燒藥會使免疫力下降的重要研究，美國疾管局（CDC）的醫生認為，雖然絕大多數的孩子仍然可由接種疫苗獲得足夠的保護，影響不大，但這個研究結果和小兒接種後例行性給予Tylenol作法相牴觸。這項研究僅針對預防性使用Tylenol，而不在於發燒之後用Tylenol是否恰當。研究成果將發表在英國醫學雜誌The Lancet。

Tylenol或其它含”乙醯氨酚”（Acetaminophen）的學名藥廣泛用在嬰兒的止痛劑，許多父母在小兒接種前後用它，用來防範發燒和煩躁，醫生推薦這麼做。CDC的疫苗顧問小組說，對於癲癇高風險的兒童，這是合理的，因為發燒會引起發作。然而接種疫苗後發燒不一定是壞事，這是自然的身體的反應，這個研究發現，遏制發燒，特別是在嬰兒首次接種疫苗時，也可能抑制了免疫反應、減少產生保護性抗體的數量。

捷克的這個研究是在東歐國家的10個醫療中心進行，共有459名健康嬰兒，9到16週大，他們接種預防白喉、破傷風、小兒麻痺症、百日咳、B型肝炎、引起腹瀉的輪狀病毒以及其他兒童疾病的疫苗。

半數嬰兒在接種後的第一天給予三劑Calpol-這是在歐洲等同於Tylenol的品牌，另一半只給了疫苗。給了止痛藥的嬰兒顯然發燒的（38℃以上）較少，有42%，而另一組為66%，兩組發生高燒的都很少，可是發現到給藥組當中所產生保護性抗體的比率較低，當嬰兒12到15個月大接種加強疫苗之後，給藥組的水平仍明顯偏低。

接著研究人員觀察了10種其他疫苗，發現了一些支持性證據，接種疫苗當時使用Tylenol防止發熱的可能會抑制免疫系統的反應率，而出現發燒後才使用退燒藥可能就不是如此。

CDC的專家說，雖然用了退燒藥物，捷克這些兒童百分之九十以上給了加強劑之後都達到保護水平，因此任何人受到較低抗體水平影響的可能不多，而其他研究的發現都具有一致性，這個結果正好牴觸免疫接種時例行性使用退燒藥的做法。

羅徹斯特大學醫學中心的疫苗專家、對這個研究沒有任何立場的說，現在還不知道Tylenol或其他止痛藥是否降低成年人對疫苗的反應，他認為成人比較不太有接種後的發燒或遭受到太多的煩擾。

1. Giving babies Tylenol may blunt vaccine effects-
Finding knocks common advice for parents looking to curb fever after shots
MSNBC Oct. 15, 2009
2. Giving Kids Tylenol Makes Vaccines Less Effective, Study Finds.
Bloomberg, Oct. 16

打帶跑的藥 Antedrug - 傻很大！

電影情節中有些特工在完成石破天驚任務之後，易容變裝、迅速脫離現場，antedrug特性正是如此。Antedrug和”反毒”—antidrug無關，字首ante的含義是先前、在…之前，像處方籤裡表示飯前的”ante cibum” (ac)、腦下垂體前葉”anterior pituitary”都用到ante字首，可是antedrug不能譯成”前藥”，否則就跟prodrug搞混了，也許可以把antedrug譯成”安藥”—跟它的發音和所講求的”安全”相吻合。

前藥(prodrug)、安藥(antedrug)究竟是什麼？其實兩者都是利用有機合成方法，修飾既有藥物的化學結構，使藥物的動力學性質能符合我們的需求。兩者都是藥物開發(drug design)的一種途徑、方法或手段，用以創造新藥、造福群倫…其實大部份是讓藥商賺大錢的利器。

先說prodrug，這是為了要克服某些”頑固”藥物的吸收、分佈、代謝或排泄問題，在這個藥物的化學結構上動些手腳，所形成新的化合物，這個前藥通常不具有藥理活性，但是在體內經過代謝之後，就轉變成原先的母體，發揮療效；使用前藥最常見的情況是為了要增進藥物的生體可用性(bioavailability)，也就是改善它口服之後的吸收。至於antedrug，它的化學結構也是經過改造，但antedrug本身具有藥理活性，用安藥的原因，是只想要它的藥效，而不要有後續的副作用，因此會期望antedrug在進入系統性循環後迅速地被酵素代謝，不再具有藥理活性、很快排出體外。prodrug和antedrug兩者最大不同處在於antedrug著重在快速代謝、排出體外。

臨床上使用prodrug實例已多不可勝數，而antedrug的構想始自1982年，至今仍在研發中，Florida 農工大學(FAMU)藥學院的Henry J. Lee博士(韓裔)，也就是antedrug的發想人，還持續地在抗炎、抗愛滋及抗癌領域動腦筋，研發antedrug。事實上皮質固醇類化合物在臨床上常用來抗炎、抗過敏、治療氣喘、免疫性疾病，甚至用在肝炎、抗癌、抗愛滋…等等，效果顯著，但常伴隨著嚴重的副作用，所以類固醇，所謂的”美國仙丹”，經常被檢出攙在偽藥、中藥裏，對跌打損傷、風濕痛關節炎…百病全治，一服見效，不知究理的也樂於使用，直到副作用纏身、病入膏肓，悔恨為時晚矣。類固醇的antedrug若能成功，讓它發揮療效而避免或減輕副作用，在疾病防治上將是重大的突破。

Lee等研究antedrug最先合成的，是將固醇C-21改造成酯類（Steroid-21-oate esters, 圖左）[4]，它們在體液中很快水解，成為相對應的、無藥理功效的酸；新近他們將去氫皮質激素(prednisolone)製成雜環isoxazoline衍生物，印度人也急起直追，合成一系列類似的如下的化合物[5]。

Lee發現他的isoxazoline仍具有抗炎功效，和皮質激素接受器的親和力是prednisolone的五倍，在大白鼠血漿中代謝半衰期少於五分鐘，而prednisolone經過100分鐘後95%仍保持完整(..也許繼續作亂)。看來這個新化合物的希望相當濃厚，成果將在第122屆美國生理學會年會(4/18-22)中發表。如果一切順利，能通過臨床試驗，也許在antedrug發想的三十週年會有石破天驚的一擊，且拭目以待。Antedrug的研究已將近一個世代之久，一生的精華歲月，從少年到白頭，需要一股多麼大的傻勁，才能堅持不懈，而給錢的機構也得配合得夠傻，才能成就出這樁研究，能不能成功，也許尚在未定之天，但是這股毅力、以及在新藥設計的歷史定位上，這絕對是值得稱許鼓勵的。上壘尚未成功，”安藥”仍須努力！

1. Antedrugs: An approach to safer drugs. Current medicinal chemistry, 2005, 12(19): 2227-2239. ISSN 0929-8673
2. "Antedrugs": A Safer Approach To Drug Therapy.
3. Prodrug and antedrug: two diametrical approaches in designing safer drugs. Arch Pharm Res. 2002 Apr;25(2):111-36.
4. Metabolism of steroidal anti-inflammatory antedrugs in vitro: methyl 3,20-dioxo-11β,17α,21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-16α-carboxylate; its 9α-fluorinated, and their 21-O-acyl derivatives. Steroids. 2003 Apr; 68(4): 315-319
5. Synthesis of some new steroidal [16α,17α-d]-isoxazolines. Steroids. 2005(Jul); 70(8):494-498.
6. Synthesis and Pharmacology of Anti-Inflammatory Steroidal Antedrugs
Chem. Rev., 2008; 108 (12):5131–5145. DOI: 10.1021/cr068203e

淫羊藿勃起 威而剛障礙

輝瑞的威而剛(viagra)在1998年三月經美國FDA核准，用來治療勃起障礙（陽萎），讓半數以上40到70歲男性或多或少難於啟齒的困擾得以緩解，之後類似功能的藥物犀力士(cialis)、樂威壯(levitra)…相繼推出。事實上在威而剛發明之前大約一千五百年，我們老祖宗已經發現淫羊藿具有壯陽功能，只是不知其所以然。在稗官野史當中，淫羊藿是被歸類為帶著曖昧色彩的「春藥」，不只強壯，兼具催淫功效，引人遐思，是否當真，不知其然，也不知其所以然。

淫羊藿(Epimidium brevicornum Maxim.)是小檗科淫羊藿屬多年生草本植物，同屬至少有五種，夏秋間莖葉茂盛時採割地上部分，曬乾或陰乾就成為中藥。相傳是南北朝時一些牧羊人觀察到羊吃了一種草之後，發情的次數特別多，公羊的陽具勃起不軟，交配的次數增多、時間也延長，經過《本草經集注》作者陶弘景實地考察，認定這個小草有壯陽作用，因此命名淫羊藿。有關淫羊藿的應用、藥理報告相當多(1,2,3)，藥理功效幾乎無所不包(通病，貪多而不精)，當然包括了壯陽、興奮性機能，甚至榮總泌尿科名醫在2002年台北舉行的國際外科學會上發表報告，證實淫羊藿中的某種成份可促進血管擴張，動物試驗中直接注射到老鼠的陰莖或腦部，具有促進陰莖勃起效果，究竟什麼成分，是什麼緣故，還是不知其所以然。

義大利米蘭大學藥理科學系的研究直截了當，以研發威而剛的藥理模式，發現淫羊藿萃取物(含淫羊藿苷20.9%)抑制磷酸二酯酶(PDE5A1) 80%活性所需的濃度是50 μg/mL，其中主成分-淫羊藿苷(icariin, 下圖的化合物1)使同一酵素50%活性受到抑制的濃度 (IC50)是5.9 μM，比威而剛的IC50- 74 nM高了大約80倍，接著再使用簡單的化學方法，修飾淫羊藿苷的化學結構，共製出五個衍生物，其中一個是先把淫羊藿苷的苷鍵水解去糖，得到碁(genin, 化合物3)，再把碁轉化成羥乙基雙取代-化合物5，它抑制PDE5A1的效果和威而剛相當，就是這麼簡單而神奇，而且它對PDE6和cAMP-PDE的選擇性要比威而剛高出很多，相較之下它的副作用應該比威而剛低。這篇研究報告已發表在天然藥物期刊(J. Natural Product)。毫無疑問，這個淫羊藿苷衍生物未來很有可能會在臨床上使用，而且會引導往後繼續開發出更有效的類似化合物，就像當年一個新機轉的降血壓藥captopril問世以來，更有效、副作用更少的…pril不斷推出，紅麴的Mevastatin開始用於降血脂之後，至今大約有十個...statin相繼被開發出來的機制一樣。 相對的，咱們這裡的藥政還以核准了紅麴「新藥」而引以為傲。



篤信藥補食療的民族，遍嚐百草神農的後裔，無論是把這老祖宗篳路藍縷的發現、已然形成傳統的文化技藝引以為傲，或是急於切割拋棄— 例如2004年完成、多抄自固有典籍、藥材多出自大陸的的中華中藥典，隔年即被前貪腐邪惡集團「正名」風下硬坳成「台灣藥典」，當中的科學原理或是成分精髓，由於我們老是缺了臨門一腳，研究開發得不夠透澈，已逐漸成為西方發財致富的科技成果。先前我們已經失去了麻黃素、金雞鈉霜、青蒿素、長春花鹼、紅豆杉醇...的先機，這次失守的瑰寶是淫羊藿，下一次該輪到什麼？

1. 淫洋藿總黃酮對大鼠血清中ACE, NO及ET含量的影響
(淫羊藿苷屬於黃酮類，一般皆知淫羊藿苷能使NO增加，這篇報告居然是降低！)
2. 補陽類中藥---仙靈脾(淫羊藿)
3. 中藥“偉哥”——淫羊藿
4. 中藥「淫羊藿」壯陽 不輸威爾鋼
5. Natural Viagra? 'Horny goat weed' shows promise in lab studies
6. Potent Inhibition of Human Phosphodiesterase-5 by Icariin Derivatives. J. Nat. Prod., 71 (9), 1513–1517, 2008. 10.1021/np800049y

避孕藥可能讓女性挑錯郎

影片「香水」（Perfume: The Story of a Murderer）的主角Grenouille藉著天賦聞香異稟，精研香水的製造和配方，終至走火入魔，廣搜傾心女子的體香，牽引一齣色聲香味觸法大戲。體味是自然界的觸媒，例如費洛蒙，若沒了它，各物種雌雄之間如何能不遠千里相會？人世間的愛恨情仇多少是因之起心動念，迷失在那似有若無之中，人生在豐沛閱歷之後，還是以「物以類聚，『臭味』相投」下了註解。

Wikipedia定義體味是身上細菌在汗液存在下快速生長而產生的氣味，所以體味多出自頭髮、腳、鼠蹊、肛門、腋窩、生殖器、恥毛和耳朵，體味也受食物、性別、遺傳、健康狀況和醫藥所影響。體味可以聞起來是舒適的而且各具特色，甚至可以用來辨識特定的人。很多汗液樣本中含有丙酸，這是產酸菌分解一些胺基酸所產生的，會有類似醋（乙酸）一樣的氣味，表皮葡萄球菌會產出3-甲基丁酸（Isovaleric acid），像某些強烈乳酪的氣味。

從遺傳學觀點，體味是受「主要組織相容性複合體」(major histocompatibility complex , MHC)分子所影響，MHC由遺傳決定，在免疫系統、自體免疫和生殖上也扮演重要的角色，輔助性嗅覺器官(vomeronasal organ)含有許多細胞以特定基因型方式對MHC分子敏感，根據動物或是志願者的實驗顯示，可能的性伴侶之間如果MHC有實質的差異，彼此感受的吸引力越是強烈，這種行為模式促使族群中個體的免疫系統多樣化，讓這族群能更堅強地對抗新的疾病。

在自然演化中人藉著氣味，應該傾向於選擇基因型比較不接近的異性，然而英國利物浦大學一項針對九十七名女性進行的研究指出，避孕藥會干擾女性的嗅覺，減損她們選擇理想伴侶的能力。這項研究讓她們聞不同MHC基因型男性穿過的Ｔ恤，選出比較喜歡的氣味，結果發現，服用女性荷爾蒙避孕藥後，這些女性卻傾向於選擇基因型態相近的男性，造成的後果可能是導致女性不孕，基因型相近父母的下一代免疫系統也可能比較薄弱，當女性停用避孕藥時恢復本能，也許會造成兩性關係不和諧，甚至婚姻破裂。這項研究怎麼不找男性來研究？最有可能的理由就是男性太容易意亂情迷，迷失在肉慾當中，所以當女性服用避孕藥而期望男性能發揮自然演化的本能選擇「對」的伴侶，那是不可能的。


1. Birth control pill alters women's perception of male body odor.
2. Birth control affects sexiness of a man's scent
3. MHC-correlated odour preferences in humans and the use of oral contraceptives. Proceedings of the Royal Society B: Biological Science, DOI: 10.1098/rspb.2008.0825. PDF (208.6 KB) HTML